Behandeling

Algemene principes

De behandeling is afhankelijk van het type en de uitgebreidheid van amyloïdose en de ermee samenhangende orgaanschade.

“Precursor-product”-concept als behandelprincipe
Bij de behandeling staat het zogeheten “precursor-product” concept centraal. Hierbij is het idee dat verdere aangroei van de afzettingen van amyloïd tot stilstand komt als er geen aanvoer meer is van voorloper (precursor)-eiwitten.

Dus is de behandeling bij het AA-type gericht op het zo laag mogelijk krijgen van de spiegel van het ontstekingseiwit Serum-amyloïd A (SAA) door het maximaal bestrijden van het onderliggende ontstekingsproces.

Bij het AL-type is de behandeling gericht op het vernietigen van de kwaadaardige plasmacellen die verantwoordelijk zijn voor de productie van de vrije lichte ketens die zich afzetten in de vorm van amyloïd.

ATTR-amyloïdose wordt behandeld met medicijnen die het eiwit transthyretine stabiliseren of de productie in de lever verminderen zodat het zich minder kan afzetten als amyloïd. Een recente ontwikkeling zijn medicijnen die werken volgens de techniek van het uitschakelen van een bepaald gen die de proefdruk levert voor dat eiwit (“gene-silencing”), de middelen patisiran en inotersen. Vanaf 1 januari 2019 is het medicijn patisiran, dat werkt via dit principe, in Nederland beschikbaar voor patiënten met erfelijke ATTR-amyloïdose en achteruitgang van de zenuwen in een nog vroeg stadium (stadium I of II polyneuropathie). Momenteel loopt er in Nederland een registratieprocedure voor het medicijn inotersen.

Orgaanondersteunende therapie

Naast de behandeling die gericht is op het achterliggende ziekteproces is het natuurlijk ook nodig ondersteunende behandeling te bieden voor de orgaanfunctiestoornissen die ontstaan zijn door de afzetting van het amyloïd. Dit varieert nogal, zoals behandeling van gestoorde pompfunctie van het hart (hartfalen). Maar ook behandeling van ernstig eiwitverlies via de nieren (nefrotisch syndroom) met zoutbeperking, voorzichtig gebruik van plastabletten en eventuele ACE-remmers of NSAID’s. Bij orthostatische hypotensie kan naast fludrocortisone ook soms erythropoietine nuttig zijn. Voorzichtigheid is geboden met middelen zoals amitryptilline bij neuropatische pijnen gezien de mogelijke nadelige effecten op hartritme en bloeddruk. Goede voeding (vaak in overleg met de diëtist) is nodig bij gestoorde opname van voedsel in de darm en andere maagdarmproblemen.

Behandelmogelijkheden

AA-amyloïdose
De behandeling van AA-amyloïdose is gericht op het zo laag mogelijk krijgen van de spiegel van het ontstekingseiwit Serum amyloïd A (SAA) door het maximaal bestrijden van het achterliggende ontstekingsproces.

Dit kan bijvoorbeeld door het effectief chirurgisch of antibiotisch behandelen van een infectiehaard, door chemotherapie bij M. Hodgkin en effectieve onderdrukking van ontsteking (en daarmee de SAA spiegels in het bloed) bij auto-immuun en auto-inflammatoire ziekten zoals reumatoïde artritis en M. Crohn of familiaire mediterrane koorts. De komst van de zogenaamde biologicals, medicijnen die heel gericht ontstekingsprocessen remmen, heeft ertoe geleid dat AA-amyloïdose veel minder vaak voorkomt in Nederland. Uw arts kan met u bespreken welk geneesmiddel voor u het meest geschikt is.

AL-amyloïdose
Bij het AL-type is de behandeling gericht op het vernietigen van de kwaadaardige plasmacellen die verantwoordelijk zijn voor de productie van de vrije lichte keten die zich afzet in de vorm van amyloïd. De plasmacellen worden vernietigd door middel van chemotherapie, indien mogelijk gevolgd door een transplantatie van eigen stamcellen. Over de behandeling van AL-amyloïdose kunt u meer vinden op de website van onze afdeling hematologie.

Wild-type ATTR-amyloïdose (ATTRwt)
Door verouderingsprocessen kan het eiwit transthyretine instabiel worden, zich verkeerd gaan vouwen en vervolgens amyloïd vormen. Dit verworven type ATTR amyloïdose kan worden behandeld met medicijnen die het eiwit transthyretine stabiliseren waardoor het minder snel amyloïd vormt. Deze medicijnen, diflunisal en tafamidis, kunnen de ziekte niet genezen maar remmen wel toename van de ziekte. Uit recent onderzoek bleek de overleving van patiënten die behandeld werden met tafamidis beter dan de overleving van patiënten die behandeld werden met een placebo (een pil zonder werkzame bestanddelen). De conditie en kwaliteit van leven gingen minder snel achteruit bij patiënten die behandeld werden met tafamidis. Tafamidis bleek vooral effectief bij mensen die nog relatief weinig klachten van het hartfalen hadden (NYHA I-II). Op basis van deze gegevens is het niet aannemelijk dat patiënten met eindstadium hartfalen (NYHA IV) nog enig overlevingsvoordeel zullen hebben van behandeling met tafamidis. Momenteel loopt er in Nederland een registratieprocedure van tafamidis voor mensen met verworven, wild-type ATTR-amyloïdose. In studieverband is behandeling met tafamidis beschikbaar. Vraag uw behandelaar naar de actuele stand van zaken.

Erfelijke ATTR-amyloïdose (ATTRv)
Bij erfelijke ATTR-amyloïdose zorgt een mutatie (fout) in het gen voor transthyretine ervoor dat dit eiwit instabiel is, zich verkeerd vouwt en amyloïd vormt. Ook bij erfelijke ATTR-amyloïdose kan met medicijnen die transthyretine stabiliseren ziekte toename worden geremd. Tafamidis is in Nederland geregistreerd voor mensen met beginstadium zenuwschade (stadium I-polyneuropathie) ten gevolge van erfelijke ATTR-amyloïdose.

Transthyretine wordt o.a. aangemaakt in de levercellen. Hoe het eiwit er uit moet komen te zien ligt vastgelegd in het TTR-gen (de blauwdruk). Voor de productie van transthyretine wordt in de celkern het TTR-gen (de blauwdruk) afgelezen en omgezet in boodschapper RNA (mRNA). Dit is als het ware een proefdruk. Dit mRNA wordt gebruikt om in de cel door te geven uit welke bouwstenen het eiwit transthyretine moet bestaan.

Bij mensen met erfelijke ATTR-amyloïdose zit er een mutatie (foutje) in het gen voor transthyretine waardoor afwijkend mRNA en uiteindelijk afwijkend transthyretine wordt aangemaakt.

Recent zijn de resultaten gepubliceerd van onderzoek naar medicijnen die werken volgens het principe van “gene-silencing”. Deze medicijnen, patisiran en inotersen, komen na toediening in de bloedbaan en worden opgenomen in de levercellen. In de levercellen zorgen deze medicijnen ervoor dat het mRNA voor transthyretine (de proefdruk) vernietigd wordt. Op deze manier wordt selectief de productie van transthyretine drastisch verminderd waardoor er minder transthyretine in de bloedbaan komt en er dus minder transthyretine is dat zich verkeerd kan vouwen en kan afzetten als amyloïd.

Uit het onderzoek bleek dat deze medicijnen de toename van zenuwschade (polyneuropathie) in veel gevallen stoppen en ook dat ze een gunstig effect hebben op het amyloïd in de wanden van het hart. Of deze medicijnen ook effect hebben op het ontstaan van amyloïd in het oog of in de hersenen is nog niet bekend.

Vanaf 1 januari 2019 is het medicijn patisiran geregistreerd in Nederland voor patiënten met stadium I en II polyneuropathie. Het medicijn moet in principe levenslang, elke drie weken via de bloedbaan worden toegediend. U kunt uw arts om meer informatie vragen.

Eind 2019 is in het expertisecentrum een onderzoek gestart naar de effectiviteit en veiligheid van een medicijn dat ook werkt volgens het principe “gene-silencing” maar slecht één keer per drie maanden onderhuids hoeft te worden toegediend. U kunt u arts om meer informatie naar dit onderzoek vragen.

Lokale amyloïdose
Bij de lokale vormen van amyloïdose zijn chirurgie of radiotherapie de enige mogelijkheden om het proces te beïnvloeden en zo mogelijk tot stilstand te brengen. De kans is groot dat na een operatie het amyloïd weer terugkomt. Vaak is het nodig om de chirurgische verwijdering van het amyloïd één of meer keren te herhalen voordat het proces lijkt uit te doven. In zeldzame gevallen is de lokale afzetting van amyloïd onderdeel van een systemische amyloïdose (veelal het AL-type) of gerelateerd aan een plaatselijke monoklonale plasmacel woekering. In die gevallen is de behandeling natuurlijk gericht op het oorzakelijke proces.

Monitoring

Nadat de diagnose is gesteld zullen er op gezette tijden verschillende controles worden gedaan, we noemen dit monitoring. Deze controles zijn om verschillende redenen belangrijk, namelijk:

1. Om (bij dragers van een mutatie) tijdig het ontstaan van de ziekte op te sporen en dan aanpassingen te kunnen doen in de behandeling / het beleid.
2. Om tijdig toename van ziekte op te sporen en aanpassingen te kunnen doen in de behandeling / het beleid.
3. Om het effect van de ingestelde behandeling te kunnen vaststellen en zo nodig aanpassingen te doen aan de behandeling / het beleid.
4. Om bijwerkingen van de ingestelde behandeling te kunnen vaststellen en zo nodig aanpassingen te doen aan de behandeling / het beleid.
5. Om klachten of symptomen ten gevolge van de ziekte te kunnen vaststellen en zo goed mogelijk te verlichten / behandelen.
6. Om te informeren over de laatste ontwikkelingen op het gebied van (de behandeling van) amyloïdose en eventueel deel te kunnen nemen aan onderzoek naar nieuwe geneesmiddelen.
7. Om te kunnen deelnemen aan wetenschappelijk onderzoek naar verschillende aspecten van amyloïdose om daarmee de zorg voor patiënten in de toekomst te kunnen verbeteren.
8. De frequentie van controles, het type onderzoek dat nodig is en welke medisch specialisten hierbij betrokken zijn is afhankelijk van het type en de uitgebreidheid van de amyloïdose en de daarmee samenhangende orgaanschade. Op gezette tijden vinden de controles plaats in het expertisecentrum amyloïdose en zo nodig kunnen tussentijds controles plaatsvinden in een ander ziekenhuis dichter bij huis (één van de gelieerde behandelcentra).

Ons primaire doel bij elke individuele patiënt is om greep te krijgen op zowel de ernst als het beloop van de ziekte en het effect van behandeling op de lange termijn (ook wel personalized medicine genoemd).
Als basis (A) een schema dat voor alle patiënten met dat type amyloïd kan gelden, aangevuld met specifieke controles die voor die patiënt in het bijzonder met diens ziekteverschijnselen en orgaanbetrokkenheid gelden.
Met daarbij specifieke controles (B) die samenhangen met het stadium van de ziekte en het effect van de behandeling die ingesteld wordt. Elk jaar is het nodig om de stand van zaken te evalueren en wordt het schema zo nodig aangepast aan de situatie.

Nationaal Amyloïdoseregister (NAR)
In samenwerking met andere Universitaire Medische Centra in Nederland wordt gewerkt aan een nationaal amyloïdoseregister. Het register omvat alle typen systemische en lokale vormen van amyloïdose. Met dit nationale register wordt beoogd het vóórkomen, het ziektebeloop en het effect van behandeling van de verschillende typen amyloïdose in kaart te brengen. Daarnaast is het register bruikbaar om snel patiënten te identificeren die zouden kunnen deelnemen aan klinische studies. Ons voorstel is dat in eerste instantie gegevens kunnen worden ingevoerd door het expertisecentrum en gelieerde behandelcentra en dat op termijn, in samenwerking met Stichting Amyloïdose Nederland, ook patiëntengegevens en vooral PROMs (patient registered outcome measurements) kunnen worden ingevoerd.