Behandeling

Algemene principes

De behandeling is afhankelijk van het type en de uitgebreidheid van amyloïdose en de ermee samenhangende orgaanschade.

“Precursor-product”-concept als behandelprincipe

Bij de behandeling staat het zogeheten “precursor-product” concept centraal. Hierbij is het idee dat verdere aangroei van de afzettingen van amyloïd tot stilstand komt als er geen aanvoer meer is van precursor-eiwitten.

Dus is de behandeling bij het AA-type gericht op het zo laag mogelijk krijgen van de spiegel van het ontstekingseiwit Serum-amyloïd A (SAA) door het maximaal bestrijden van het onderliggende ontstekingsproces.

Bij het AL-type is de behandeling gericht op het vernietigen van de klonale plasmacellen die verantwoordelijk zijn voor de productie van de vrije lichte ketens die zich afzetten in de vorm van amyloïd.

ATTR-amyloïdose wordt behandeld met medicijnen die het eiwit transthyretine stabiliseren of de productie in de lever verminderen zodat het zich minder kan afzetten als amyloïd. Een recente ontwikkeling zijn medicijnen die werken volgens de techniek “gene-silencing”, patisiran en inotersen. Vanaf 1 januari 2019 is het medicijn patisiran, dat werkt via dit principe, in Nederland beschikbaar voor patiënten met erfelijke ATTR-amyloïdose en stadium I of II polyneuropathie. Momenteel loopt er in Nederland een registratieprocedure voor het medicijn inotersen.

Orgaanondersteunende therapie

Naast de behandeling die gericht is op het achterliggende proces is het natuurlijk ook nodig ondersteunende behandeling te bieden voor de orgaanfunctiestoornissen die ontstaan zijn door de afzetting van het amyloïd. Dit varieert nogal, zoals behandeling van rechtsdecompensatie. Maar ook behandeling van nefrotisch syndroom met zoutbeperking, voorzichtig gebruik van diuretica en eventuele ACE-remmers of NSAID’s. Bij orthostatische hypotensie kan naast fludrocortisone ook soms erythropoietine nuttig zijn. Voorzichtigheid is geboden met middelen zoals amitryptilline bij neuropatische pijnen gezien de mogelijke nadelige effecten op ritme en tensie. Goede voeding (vaak in overleg met de diëtist) is nodig bij gestoorde resorptie en andere gastro-intestinale problemen (waaronder intestinale pseudo-obstructie).

Behandelmogelijkheden

AA-amyloïdose

De behandeling van AA-amyloïdose is gericht op het zo laag mogelijk krijgen van de spiegel van het ontstekingseiwit Serum amyloïd A (SAA) door het maximaal bestrijden van het achterliggende ontstekingsproces.

Dit kan bijvoorbeeld door het effectief chirurgisch of antibiotisch behandelen van een infectiehaard, door chemotherapie bij M. Hodgkin en effectieve onderdrukking van ontsteking (en daarmee de SAA spiegels in het bloed) bij auto-immuun en auto-inflammatoire ziekten zoals reumatoïde artritis en M. Crohn of familiaire mediterrane koorts. De komst van de zogenaamde biologicals, medicijnen die heel gericht ontstekingsprocessen remmen, heeft ertoe geleid dat AA-amyloïdose veel minder vaak voorkomt in Nederland.

AL-amyloïdose

Bij het AL-type is de behandeling gericht op het vernietigen van de klonale plasmacellen die verantwoordelijk zijn voor de productie van de vrije lichte keten die zich afzet in de vorm van amyloïd. De plasmacellen worden vernietigd door middel van chemotherapie, indien mogelijk gevolgd door een transplantatie van eigen stamcellen. Over de behandeling van AL-amyloïdose kunt u meer vinden op de website van onze afdeling hematologie.

Wild-type ATTR-amyloïdose (ATTRwt)

Door verouderingsprocessen kan het eiwit transthyretine instabiel worden, zich verkeerd gaan vouwen en vervolgens amyloïd vormen. Dit type amyloïdose kan worden behandeld met medicijnen die het eiwit transthyretine stabiliseren waardoor het minder snel amyloïd vormt. Deze medicijnen, diflunisal en tafamidis, kunnen de ziekte niet genezen maar remmen wel progressie van de ziekte. Uit recent onderzoek bleek de overleving van patiënten die behandeld werden met tafamidis beter dan de overleving van patiënten die behandeld werden met een placebo (een pil zonder werkzame bestanddelen). De conditie en kwaliteit van leven gingen minder snel achteruit bij patiënten die behandeld werden met tafamidis. Tafamidis bleek vooral effectief bij mensen die nog relatief weinig klachten van het hartfalen hadden (NYHA I-II). Op basis van deze gegevens is het niet aannemelijk dat patiënten met eindstadium hartfalen (NYHA IV) nog enig overlevingsvoordeel zullen hebben van behandeling met tafamidis. Momenteel loopt er in Nederland een registratieprocedure van tafamidis voor mensen met wild-type ATTR-amyloïdose. In studieverband is behandeling met tafamidis beschikbaar.

Erfelijke ATTR-amyloïdose (ATTRv)

Bij erfelijke ATTR-amyloïdose zorgt een mutatie (fout) in het gen voor transthyretine er voor dat dit eiwit instabiel is, zich verkeerd vouwt en amyloïd vormt. Ook bij erfelijke ATTR-amyloïdose kan met medicijnen die transthyretine stabiliseren ziekteprogressie worden geremd. Tafamidis is in Nederland geregistreerd voor mensen met stadium I polyneuropathie ten gevolge van erfelijke ATTR-amyloïdose.
Transthyretine wordt o.a. aangemaakt in de levercellen. Hoe het eiwit er moet komen uitzien ligt vastgelegd in het TTR-gen. Voor de productie van transthyretine wordt in de celkern het TTR-gen afgelezen en omgezet in boodschapper RNA (mRNA). Dit mRNA wordt gebruikt om aan het ribosoom door te geven uit welke aminozuren het eiwit transthyretine moet bestaan.

Bij mensen met erfelijke ATTR-amyloïdose zit er een mutatie in het gen voor transthyretine waardoor afwijkend mRNA en uiteindelijk afwijkend transthyretine wordt aangemaakt.

Recent zijn de resultaten gepubliceerd van onderzoek naar medicijnen die werken volgens het principe van “gene-silencing”. Deze medicijnen, patisiran en inotersen, komen na toediening in de bloedbaan en worden opgenomen in de levercellen. In de levercellen zorgen deze medicijnen ervoor dat het mRNA voor transthyretine vernietigd wordt. Op deze manier wordt selectief de productie van transthyretine drastisch verminderd waardoor er minder transthyretine in de bloedbaan komt en er dus minder transthyretine is dat zich verkeerd kan vouwen en kan afzetten als amyloïd.

Uit het onderzoek bleek dat deze medicijnen de progressie van polyneuropathie in veel gevallen stoppen en ook dat ze een gunstig effect hebben op het amyloïd in de wanden van het hart. Of deze medicijnen ook effect hebben op het ontstaan van amyloïd in het oog of in de hersenen is nog niet bekend.

Vanaf 1 januari 2019 is het medicijn patisiran geregistreerd in Nederland voor patiënten met stadium I en II polyneuropathie. Het medicijn moet in principe levenslang, elke drie weken via de bloedbaan worden toegediend.

Eind 2019 start in het expertisecentrum een onderzoek naar de effectiviteit en veiligheid van een medicijn dat ook werkt volgens het principe “gene-silencing” maar slechts één keer per drie maanden onderhuids hoeft te worden toegediend.

Lokale amyloïdose

Bij de lokale vormen van amyloïdose zijn chirurgie of radiotherapie de enige mogelijkheden om het proces te beïnvloeden en zo mogelijk tot stilstand te brengen. De kans is groot dat na een operatie het amyloïd weer terugkomt. Vaak is het nodig om de chirurgische verwijdering van het amyloïd één of meer keren te herhalen voordat het proces lijkt uit te doven. In zeer zeldzame gevallen is de lokale afzetting van amyloïd onderdeel van een systemische amyloïdose (veelal het AL-type) of gerelateerd aan een plaatselijke monoklonale plasmacel woekering. In die gevallen is de behandeling natuurlijk gericht op het oorzakelijke proces.

Monitoring

Nadat de diagnose is gesteld zullen er op gezette tijden tijdens de follow-up verschillende controles worden gedaan, de monitoring. Deze controles zijn om verschillende redenen belangrijk, namelijk:

1. Om (bij dragers van een mutatie) tijdig het ontstaan van de ziekte te detecteren en dan aanpassingen te kunnen doen in de behandeling / het beleid.
2. Om tijdig progressie van ziekte te detecteren en aanpassingen te kunnen doen in de behandeling / het beleid.
3. Om het effect van de ingestelde behandeling te kunnen vaststellen en zo nodig aanpassingen te doen aan de behandeling / het beleid.
4. Om bijwerkingen van de ingestelde behandeling te kunnen vaststellen en zo nodig aanpassingen te doen aan de behandeling / het beleid.
5. Om klachten of symptomen ten gevolge van de ziekte te kunnen vaststellen en zo goed mogelijk te verlichten / behandelen.
6. Om te informeren over de laatste ontwikkelingen op het gebied van (de behandeling van) amyloïdose en eventueel deel te kunnen nemen aan onderzoek naar nieuwe geneesmiddelen.
7. Om te kunnen deelnemen aan wetenschappelijk onderzoek naar verschillende aspecten van amyloïdose om daarmee de zorg voor patiënten in de toekomst te kunnen verbeteren.
8. De frequentie van controles, het type onderzoek dat nodig is en welke medisch specialisten hierbij betrokken zijn is afhankelijk van het type en de uitgebreidheid van de amyloïdose en de daarmee samenhangende orgaanschade. Op gezette tijden vinden de controles plaats in het expertisecentrum amyloïdose en zo nodig kunnen tussentijds controles plaatsvinden in een ander ziekenhuis dichter bij huis (één van de gelieerde behandelcentra).

Om inzichtelijk te maken hoe de routine monitoring gaat, staan hieronder enkele voorbeelden van de planning van monitoring bij verschillende typen amyloïdose. Ons primaire doel bij elke individuele patiënt is om greep te krijgen op zowel de ernst als het beloop van de ziekte en het effect van behandeling op de lange termijn (ook wel personalized medicine genoemd). Als basis (A) een schema dat voor alle patiënten met dat type amyloïd kan gelden, aangevuld met specifieke controles die voor die patiënt in het bijzonder met diens ziekteverschijnselen en orgaanbetrokkenheid gelden. Met daarbij specifieke controles (B) die samenhangen met het stadium van de ziekte en het effect van de behandeling die ingesteld wordt. Elk jaar is het nodig om de stand van zaken te evalueren en wordt het schema zo nodig aangepast aan de situatie.

Voorbeeld van een AA patiënt: een 50 jarige man met al 20 jaar ernstige erosieve reumatoïde artritis. De ziekte wordt gekenmerkt door nierfunctiestoornissen (klaring 50 ml/min) en forse proteïnurie (8 gram/24h). Behandeling met MTX, anti-TNF, zoutbeperking en ACE remming.
A. Om de drie maanden controle van bloeddruk, oedeem, gewicht, gewrichtsklachten en gewrichtsonderzoek, bloedbeeld, CRP, SAA, AF, GGT, nierfunctie, albumine en proteïnurie. Jaarlijks controle van NT-proBNP, troponine T en TSH en op indicatie eventueel röntgenfoto’s van gewrichten. Twee- tot vijfjaarlijks controle met ECG, echocardiogram, fibroscan van de lever, SAP scan en vetbiopt.
B. Medicatie voldoende effectief? Eventueel overgaan op tocilizumab? T.z.t. dialyse of niertransplantatie nodig? Infecties bij biologicals? Indicatie voor kunstgewrichten?

Voorbeeld van een AL patiënt: een 60 jarige vrouw met een AL-lambda amyloïdose gekenmerkt door hepato- en splenomegalie, leverfunctiestoornissen (AF 600, GGT 900, totaal bilirubine 40, albumine 32 en stollingsstoornissen) bij een VLK-lambda van 130, kappa 12, IgG-lambda 3.2, Bence Jones proteïnurie 60 mg/24h en plasmaceldyscrasie van 8% in beenmerg met daarvan 70% lambda-positieve plasmacellen. Gestart met chemotherapie.
A. Om de drie maanden controle van bloedbeeld, VLK-kappa en -lambda, AF, GGT, totaal bilirubine, nierfunctie, albumine, NT-proBNP, troponine T en urine portie op albumine. Jaarlijks controle van TSH en M-proteïne, 24 uurs urine, ECG, echocardiogram, fibroscan van de lever, SAP-scan en vetbiopt. Beenmergcontrole op indicatie.
B. Bij deze behandeling afspreken wanneer effect van de chemo verwacht kan worden, wanneer eventueel naar een andere behandeling geswitcht moet worden en of daarnaast stamceltransplantatie overwogen moet worden. Is het resultaat voldoende (complete respons) of bijna (VGPR) zover, of slechts gedeeltelijk (PR) of niet? Hoe verder?

Voorbeeld van een ATTR patiënt: een 40 jarige man met een Val30Met mutatie, polyneuropathie graad 1, licht verhoogde NT-proBNP, positieve hartopname op de botscan en maagontledigingsstoornissen. Begonnen met behandeling met tafamidis.
A. Om de zes maanden controle van klachten, lichamelijk onderzoek (gewicht, orthostase, oedeem), bloedbeeld, CRP, TTR, NT-proBNP, troponine T, creatinine, urine op albumine. Jaarlijks controle van de NIS, vetbiopt, eventueel botscan, echocardiogram, MRI met T1 mapping, MIBG. CZS situatie vastleggen, o.a. met een Pib-scan en MRI.
B. Afhankelijk van eventuele progressie (zenuwen, hart, autonoom, ogen) overwegen om over te gaan op een hogere dosis (80 mg) tafamidis of op een gene-silencer zoals patisiran.